|
B.7 発熱性好中球減少症 Febrile
Neutropenia |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
発熱性好中球減少症（Febrile Neutropenia）とは、抗癌化学療法などの好中球を減少させる治療の結果、好中球が減少し発熱している状態である。（図1） 図1 発熱性好中球減少症の定義
この状態の患者では、消化管・抗癌剤による粘膜障害の部位、血管内カテーテルなどのデバイス刺入部などから緑膿菌をはじめとしたグラム陰性桿菌、MRSA・coagulase
negative Staphylococcus (CNS)などのグラム陽性球菌、時としてCandida、Aspergillusなどの微生物が侵入し、50％前後の患者で実際に感染が起こっているといわれる。（表1） 表1 好中球減少患者によくみられる病原菌
実際に感染症を発症していれば、適切であるべき治療開始の遅れが患者の予後を悪化させる。 したがって、発熱性好中球減少症を診た場合には適切な検体採取ののちに、リスク分類（表2）に従って速やかに抗菌薬を開始することが必要である。 表2 発熱時の低リスクを判定するためのスコアリング（MASCC分類）
高リスク 20点以下 低リスク 21点以上 16歳以下には適応されない |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
B.7.1 Febrile Neutropenia診療時に必要な検査 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
血液培養は異なる部位から最低2セット。もし留置されているCVがあれば同時にそのルーメンからも採血する。CVがなければ末梢から2セット。体重40kg未満の患者では、血液培養の採血量は総血液量（通常は70ml/kg）の１％未満にすること。小児では0.8ml/kg以内。 カテーテルからの採血については、複数のルーメンがあればそのすべてから採取したほうがよい。臨床的に疑わしい部位があればそこからも培養をとる。呼吸器の症状や所見があれば胸部レントゲンもとる。 その他必要な検査は以下の通り
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
B.7.2 Febrile Neutropenia治療 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
A) 治療の原則 l抗菌薬投与前に、血液培養複数セットをはじめとした適切な検査を行い、感染臓器と原因微生物の特定に努める。 l抗菌薬の投与量は最大量を原則とする。 l低リスク患者に対する経口抗菌薬治療は、CPFXやLVFXが推奨され、データが蓄積されている。 l高リスクの患者では点滴抗菌薬でのエンピリック治療（初期経験的抗菌薬治療）を行う。抗緑膿菌作用のある抗菌薬（CFPM、PIPC/TAZ、カルバペネム系薬）を推奨する。（A-Ⅰ） l好中球減少性腸炎、肛門周囲感染症など局所症状を伴う場合はバクテロイデス属などの偏性嫌気性菌に抗菌作用を有するPIPC/TAZ、カルバペネム系薬、セファロスポリン系薬＋メトロニダゾールなど、感染部位に好発する微生物を考慮して抗菌薬を選択する。 lFNに対する初期治療として、全例にアミノグリコシド系を併用することは推奨されない。①敗血症や肺炎などの重症感染症、②緑膿菌感染の既往や壊疽性膿皮症などの重症感染症、③分離菌のアンチバイオグラムや過去の培養結果から耐性のグラム陰性菌が原因微生物として疑われる場合に行う。 lカルバペネム系薬の使用については、濫用は厳に慎むべきである。Extended-spectrumβ-lactamase（ESBL）産生菌などカルバペネム系薬しか効果を期待できない細菌による感染症を疑う/確定した際に投与する。ガイドラインではMEPMとIPM/CSを推奨しているガイドラインが多いが、P. aeruginosaなどへの薬剤感受性成績が良好であれば、BIPMとDRPMもこれらと同等の有効性が期待される。 l lバンコマイシンを含むグラム陽性球菌活性のある薬剤をFNの初期治療にルーチンで使用するのは推奨しない。（以下の病態では、考慮する。 発熱および好中球減少症に対する経験的治療レジメンにグラム陽性菌に感受性のある抗菌薬を追加する適応症 血行動態が不安定な重症感染症 血液培養でグラム陽性菌を認め、その感受性が判明するまで 重篤なカテーテル感染症（例：カテーテルを通して輸液した時に悪寒または硬直 およびカテーテル出入口周辺の蜂窩織炎）が臨床的に疑われる 部位に関係なく認められる皮膚軟部組織の感染 MRSA、VREまたはペニシリン耐性Streptococcus
pneumoniaeのコロナイゼーション フルオロキノロン系薬が予防的に投与されている場合にみられる重症の粘膜炎 l 耐性菌の感染が疑われる状況、菌血症が疑われる場合や患者の状態が不安定の場合は、初期治療の抗菌薬の修正を考慮すること。（B-Ⅲ） l ペニシリンアレルギーのある患者の多くは、セファロスポリン系薬を使用可能である。しかし、中等症以上の過敏反応が生じたもの(蕁麻疹や気管攣縮)は、βラクタム系やカルバペネム系を避け、2剤以上で治療する。例として、シプロフロキサシン + クリンダマイシン。あるいはアズトレオナム + バンコマイシンなど。(A-II) l 無熱の好中球減少患者が、新しく感染症の症状や所見を呈した場合には、高リスク患者として扱い、再評価する。(B-III) B) 治療の変更 l 初期投与の抗菌薬の調整は臨床的なデータと微生物学的な結果によって行う。(A-II) l 熱が続く原因がはっきりしないが、それ以外は安定している患者の場合、初期治療の抗菌薬を変更する必要はほとんどない。感染症が同定されたら、抗菌薬をそれに応じて変更する。(A-I) l 臨床的・微生物学的に同定された感染症は臓器と感受性にあわせた抗菌薬で治療する。(A-I) l 初期投与の抗菌薬にバンコマイシンも追加されていた場合、GPCによる感染症の証拠がなければ2~3日で終了してもよい。(A-II) l 治療開始後も血行動態が不安定な場合は、原因菌として耐性のGNR、GPC、嫌気性菌、真菌を考慮したがよい。(A-III) l 広域抗菌薬開始から4-7日経過しても発熱が持続して、感染源がはっきりしない高リスク患者については、抗真菌薬のエンピリックな投与を考慮すること。(A-II) C) 投与期間 l 臨床的または細菌学的に感染症が確診された患者では、治療期間は起因微生物と感染部位よって決まる。少なくとも好中球減少症を呈している間（末梢血好中球数500/mm3以上となるまで）、または臨床上必要とされる間は適切な抗菌薬の投与は継続すべきである。 (B-III) l 解熱し、好中球減少が回復（500/mm3以上）していれば抗菌薬は中止できる。 l l 解熱したが、好中球減少が持続する場合、入院中で経過観察が可能な場合または外来診療でも若年者で緊急時に受診が可能であれば経口薬への変更、または中止を検討してもよい。 l 原因不明の発熱が認められる患者では、最初のレジメンを、骨髄の回復を示す明らかな徴候が認められるまで、継続することが推奨される。従来のエンドポイントは、末梢好中球数＞500/mm3以上。 (B-II) l 適切な治療過程が終了し、症状・所見が全て消失しても、まだ好中球減少の状態が続いている場合は、骨髄機能が回復するまで、フルオロキノロン系薬の予防的経口投与を再度行ってもよい。(C-III) l FN以外に明確な感染症があれば、その治療に移行すべきである。 当院での推奨レジメン FN新規診断：抗緑膿菌作用を有するセファロスポリンで治療を開始する。 初期治療開始３〜４日後、発熱が持続し感染巣が不明で血行動態が不安定な場合、カルバペネム系抗菌薬に変更する。アミノグリコシドやフルオロキノロンの追加や抗MRSA薬の追加を考慮する。さらに真菌感染症の経験的治療も考慮する。 カルバペネム系抗菌薬に変更後、解熱が得られ、血液培養でESBL産生菌や嫌気性菌などが検出されず、腹部所見もなければセファロスポリンへのDe-escalationを考慮する。 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
発熱性好中球減少症のアルゴリズム
3～5日後に再評価
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
B.7.3 Febrile Neutropenia抗菌薬の予防的投与 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
l 長期にわたる重篤な好中球減少症（末梢血好中球数≦100/mm3が7日以上）が予想される高リスク患者には、フルオロキノロン系薬の予防投与を考慮すべきである。(B-I) l グラム陰性桿菌にみられるフルオロキノロン耐性の出現を系統的に監視することが推奨される。（A-II） l グラム陽性菌に感受性のある薬剤をフルオロキノロン系薬の予防的投与に追加することは一般に推奨されない。（A-I） l 好中球減少の持続期間が7日未満と予想される低リスクの患者に、ルーチンでの予防的抗菌薬投与は推奨されない。（A-III） |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
B.7.4 Febrile Neutropenia広域抗菌薬不応性の発熱に対する抗真菌薬治療 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
高リスク患者 l 抗菌薬の投与開始から4～7日経過後にも発熱が持続あるいは再度発熱がみられ、全体的な好中球減少症の持続期間が7日を超えると予想される患者には、侵襲性真菌感染に対する経験的抗真菌薬治療および検査を考慮すべきである（A-I）。2セットの血液培養検査および血清学的検査（アスペルギルスGM抗原、β-D-グルカン）を行う。なお、血液培養検査は感度が低いため、β-D-グルカンの陽性化を認めた場合は、血液培養が陰性でもカンジダ症の可能性を考慮する。 l 最もデータが蓄積されているものはポリエン系（L-AMB、AMPH-B）である。MCFG、ITCZも同等の有効性が期待される。VRCZはL-AMBと比較して非劣性を証明できなかったが、効果は期待できる。高リスク患者で抗真菌薬の予防投与がなされている場合は、違うクラスの抗真菌薬を選択すべきである。 l 経験的治療/早期治療では予防に使用した異なる薬剤を持ちいる。キャンディン系（CPFG）、L-AMBなどが選択肢に挙げられる。 lカンジダ症に対しては、特に臨床的に不安定な場合やアゾール薬による予防を行っている場合は、C. glabrataやC. kruseiなどアゾール低感受性株にも有効なキャンディン系（MCFG, CPFG）またはL-AMBが第一選択となる。 l 広域抗菌薬不応性の発熱に対し、胸部CTを施行しhalo signが認められるなど、Aspergillus感染を示唆する場合には、VRCZが第一選択とり、L-AMBが代替薬となる。副鼻腔に病変のある場合はムーコル症を考慮し、L-AMBの使用を検討する。 低リスク患者 l 低リスク患者では、侵襲性真菌感染のリスクは低いため、ルーチンに経験的抗真菌薬治療を行うことは推奨されない。（A-III） |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
B.7.5 Febrile Neutropenia抗真菌薬の予防的投与 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
疾患・治療内容などによって深在性真菌症の発症リスクを評価する。
高リスク患者 l 同種造血幹細胞移植（HSCT）レシピエントあるいは急性白血病に対する強力な寛解導入化学療法または救済導入療法を受けている患者など、侵襲性カンジダ感染のリスクが高い患者群には、カンジダ感染に対する予防的投与が推奨される。（A-I） l 抗真菌薬はフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ミカファンギン、が選択される。 l 急性骨髄性白血病(AML)や骨髄異形成症候群(MDS)に対する強力な化学療法を受けているが、予防的投与は受けていない、侵襲性アスペルギルス症のリスクが高い13歳以上の特定の患者については、侵襲性アスペルギルス感染に対するイトラコナゾール、ボリコナゾール、ミカファンギンの予防的投与を考慮すべきである。（B-I） l 生着前の同種移植または自家移植のレシピエントに対して、アスペルギルス感染に対する予防的投与が効果的かどうかは明らかにされていない。しかし、侵襲性アスペルギルス症に罹患したことがある患者（A-III）、好中球減少症が少なくとも2週間持続することが予想される患者（C-III）またはHSCTの直前に長期にわたる好中球減少症が認められた患者（C-III）には、糸状菌に感受性のある薬剤の使用が推奨される。 l 真菌感染症の既往のある患者では、化学療法や造血幹細胞移植により真菌感染症が再燃する可能性があるため、以前に診断あるいは推定された病原真菌や抗真菌薬の治療効果によって、予防対象とする真菌の種類を想定して、事例毎に二次予防の薬剤を選択する。 低リスク患者 l 好中球減少症の持続期間が7日未満と予想される患者については、抗真菌薬の予防的投与は推奨されない。（A-III） |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
B.7.6 Febrile Neutropenia抗ウイルス薬の予防的投与 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
l 同種造血幹細胞移植または白血病で寛解導入療法を受けている単純ヘルペスウイルス（HSV）血清学的陽性患者は、抗ウイルス薬アシクロビルの予防投与を受けるべきである。（A-I） l 水痘帯状疱疹ウィルス(VZV)に対するアシクロビルの予防投与は、同種造血幹細胞移植を受ける患者、プリンアナログ製剤、ボルテゾミブ（ベルケイド）の投与を受ける患者に推奨（考慮）される。 l HSVまたは水痘帯状疱疹ウィルス(VZV)に対する治療は活動性のウイルス疾患があるという臨床的または検査上のエビデンスがある場合にのみ適応となる。（C-III） l 同種造血幹細胞移植患者ではCMVの抗原血症検査を造血回復時から週1回の頻度で測定し、陽性(C10/11法では2スライドの合計が20個以上(低・中リスク群)または2個以上(高リスク群)、C7-HRP法は10/50000WBC
(低・中リスク群)または2/50000WBC以上(高リスク群))になった時点でガンシクロビルを投与する先制治療が施行されている。同種造血幹細胞移植患者におけるCMV感染症発症抑制薬としてレテルモビルがある。 l B型肝炎ウイルスの再活性化を予防するための核酸アナログ製剤の投与は①造血器腫瘍に対して副腎皮質ステロイド、リツキシマブを併用した薬物療法もしくは造血幹細胞移植をうける患者で、②HBs抗原陽性、あるいはHBs抗体ないしHBc抗体が陽性かつHBV-DNAが陽性の場合に推奨される。 l 呼吸器感染ウイルス検査(インフルエンザ、パラインフルエンザ、アデノウイルス、RSウイルス: RSV、ヒトメタニューモウイルス)および胸部X線検査は、上気道症状（例：鼻感冒）や咳が認められる患者には適応となる。（B-III） l 担癌患者では、不活化ワクチンによるインフルエンザワクチンを毎年接種することが推奨される。（A-II） l ワクチンの接種時期に関しては一定の基準はないが、血清学的反応が最適となる化学療法のサイクル間（最後の治療から7日超経過）または化学療法を開始する2週間より前が最もよい。（B-III） l インフルエンザウイルス感染は、感染菌株に感受性があればノイラミニダーゼ阻害薬で治療すべきである。（A-II） l インフルエンザへの曝露またはアウトブレイクの状況下では、インフルエンザ様症状のある好中球減少症患者は、経験的な治療を受けるべきである。（C-III） l 上気道疾患のある好中球減少症患者に対して、ルーチンにRSV感染の治療を行うべきではない。（B-III） |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
B.7.7 Febrile Neutropenia造血増殖因子、免疫グロブリン療法、選択的消化管除菌 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
造血増殖因子（G-CSFまたはGM-CSF） l 好中球減少並びに発熱のリスクが20％以上の患者には、骨髄系のコロニー刺激因子（CSF:造血増殖因子）の予防的使用を考慮すべきである。（A-II） l 既に発症した発熱および好中球減少症に治療としてのCSFは一般的に推奨されない。（B-II） l 発熱期間や死亡率に有意差を与えないという報告があり、積極的な使用は推奨されない。骨髄性白血病細胞を刺激する可能性も報告されているため、骨髄性白血病患者に投与する際には、利益と不利益を十分に考慮した上で注意深く使用することを推奨する。 免疫グロブリン療法 l FNに対する具体的な評価は定まっておらず、積極的な使用は推奨されない。 選択的消化管除菌法（selective digestive decontamination:
SDD） l バクテリアルトランスロケーション発症のリスクを下げる方法であり有効性を認める報告が多いが、耐性菌の保有率を高めるという欠点も指摘されており注意が必要である。 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
B.7.8 Febrile Neutropenia環境に対する注意事項 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
l 手指消毒は最も効果的な院内感染予防法である。（A-II） l 標準バリアプリコーションは全ての患者に対して行うべきであり、感染特異的隔離は伝染性感染が疑われる患者について行うべきである。（A-III） l HSCTレシピエントは個室（1人部屋）に入院させるべきである。（B-III） l 同種HSCTレシピエントは、1時間に12換気ができる、高性能粒子除去（HEPA）フィルターを備えた病室に入院させるべきである。（A-III） l 入院中の好中球減少症患者の病室に植物やドライフラワーまたは生花の持ち込みを許可すべきではない。（B-III） l 医療従事者が自分自身の病気や病原菌曝露について報告を促すような、病院業務の停止規約を策定すべきである。（A-II） |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
